Los científicos más importantes de la Unión Soviética han elaborado un nuevo patógeno, quizás el más mortífero de los que se conocen hasta ahora, denominado "Medusa". La Guerra Fría se encuentra en su momento más álgido y la CIA os ha reclutado para desempeñar una misión crucial: prevenir el desarrollo de esta arma biológica. La existencia del mundo civilizado depende de vosotros y de vuestras habilidades, el mundo está en vuestras manos... Pandemic Legacy: Temporada Cero, al igual que ocurre en las dos primeras temporadas, cuenta con reglas y condiciones cuyo desarrollo afectará a las futuras partidas. Además, Temporada Cero cuenta con una partida Prólogo, pensada para que pueda jugarse en repetidas ocasiones y, de esta forma, poder entender de la mejor manera posible las reglas del juego y poder enfrentarse a la primera misión con todas las garantías. Pandemic Legacy: Temporada Cero está pensado como un juego totalmente independiente, sin que sea necesario haber completado las temporadas 1 o 2.